近几年,中国农药新品种登记数目逐渐增多,但是化学结构具有重大创新的创新药还是少之又少。基于AI驱动的农药分子设计可以作为新药创制研发的利器,华中师范大学杨光富教授团队从工具开发到先导发现,再到新药创制,经历了农药创制的全流程,将揭秘以分子设计为主的先进技术与传统研发之间是要革命还是要共和,如何权衡两者的共生之道,农药分子设计还有哪些问题需要解决？
开展农药分子设计时,首先需要明确分子设计希望实现的目标是什么,可以从4个维度去思考。
1、从农药自身发展的维度
任何产业或新生事物的发展都有一个过程。
以农药举例,中国建国初期尚未健全农药工业,南开大学元素有机化学国家重点实验室是中国农药的重要发源地之一。建国初期,中央把″解决四万万人民吃饭的问题″这个重要任务交给时任南开大学杨石先,接受这个任务后,杨石先校长也因此由研究药物转行研究农药。在建国初期,中国农业生产最迫切的需求是要解决无药可用的问题。为此,在杨石先带领下,南开大学迅速推出包括我国第一个工业化生产的有机磷杀虫剂马拉硫磷在内的一系列农药品种,满足了当时的农业生产需求。那时候,劳动力成本低,农业生产主要是人工除草,农药也主要是杀虫剂和杀菌剂,对除草剂的需求不大。而且,建国初期中国还没有建立农药登记制度,人们对农药的认知还非常有限,对安全性关注不足,主要是关注是否有效。因此,当时的研发目标是,如何发现对病虫害有效的产品以及如何实现工业化生产。认知的不足、监管制度的落后,必然导致行业发展过程中出现很多问题。
1982年,中国开始实行农药登记制度,并在2017年新修订《农药管理条例》,此后又多次进行了修订和完善。2017年的修订可以说是一次重大变化,其指导思想也从过去重点考察有效性期转变为重点考察安全性。与此同时,我国逐步禁止生产和使用高毒农药,2022年9月起,农业农村部发布公告,撤销甲拌磷、甲基异柳磷、水胺硫磷、灭线磷原药及制剂产品的农药登记,禁止生产。2023年3月,农业农村部发布公告,决定对甲拌磷、甲基异柳磷、水胺硫磷、灭线磷等4种高毒农药采取淘汰措施。目前,我国市场上仅有6种高毒农药。经过七十年的发展,中国农药行业整体水平获得极大提升,整体处于世界先进水平。
所以,看待任何事物,首先要了解它的发展历程,从事物发展的角度来看问题。
2、从科技进步的维度
习近平总书记多次强调科技创新要坚持″四个面向″,其中一个面向就是坚持面向世界科学前沿。因此,我们看农药行业的发展,除了要从农药自身的发展来看之外,还要从世界科技的整体进步来看。
上世纪六七十年代,农药研发基本上都是采用″合成-筛选″的简单循环模式,那时候基本上合成筛选1000个化合物左右就有可能发现一个新农药。但是,由于农药登记要求的变化,人们对农药性能的要求不断提高。现在,国际公认的统计数据是,成功开发一个新农药,需要合成筛选15.9万个化合物,耗资2.86亿美元,从首次合成到上市平均历时11.3年。登记门槛的提高,根本原因在于科技进步使得人们对农药的认知更加科学、全面。
当然,科技进步对农药研发的影响也日益深刻,高性能计算、人工智能、大数据、生物技术等多学科前沿技术与农药的结合也越来越紧密,也显著提高了研发效率。
3、从农业生产的维度
我们不能孤立的去看农药,而要立足农业生产去看待农药。农药是服务于农业生产的,同时也是投放到环境中去的一类化学品。这就决定了为什么设计农药、如何设计农药、设计什么样的农药。
过去,人们可能认为医药研发是相比农药研发更高精尖的技术,这种看法实际上非常片面。农药研究与医药研究有很多相似之处,更有其自身的特殊性,可以归结为5性特征：
1)防治对象的多样性
农业生产中的有害生物种类繁多,每种有害生物的组织形态和生长发育差异极大。以虫害为例,由于农作物经常是多种虫害同时发生,因此我们希望杀虫剂要有尽可能广谱的杀虫活性。但是,不同昆虫的取食方式和繁殖方式都有很大的差异。而且,不同生长期的昆虫,其生理特点也有很大差异。在开展杀虫剂的分子设计和应用杀虫剂时需要充分考虑上述差异,如何实现广谱性是杀虫剂分子设计面临的一大挑战。
2)保护对象的多样性
农药的保护对象是多种多样的,既有一年生作物,也有多年生作物；既有旱田作物,也有水田作物；既有粮食作物,也有经济作物。不同的作物其生长周期和生理特点均有很大的差异。对于生长周期长的农作物而言,我们希望农药的代谢半衰期较长,这样可以最大限度地维持药效。而对于生长周期短的农作物来讲,农药必须能够被作物快速代谢,以确保农作物收获时农药残留达标。因此,从保护对象的角度,不同农作物对农药的性质有不同的要求。
3)环境生物的多样性
生物多样性是自然界的本质属性。农药是投放到环境中的,在防控农业有害生物的同时,必须对人畜和环境有益生物安全。近年来农药的环境毒副作用引起了全世界的广泛关注,一些在全世界范围内广泛应用的农药品种因为环境毒副作用而相继被禁用。例如,烟碱类杀虫剂的蜜蜂毒性近年来备受全社会关注,吡虫啉、噻虫嗪等因此先后被禁用。所以,如何在有害生物和有益生物之间产生选择性、最大限度降低农药对环境的影响是农药分子设计首先要考虑的基础科学问题。任何一种新农药,即便它的防治效果非常好,但如果不能通过环境生态安全风险评估,这款农药也无法通过审批。
4)环境生态的多样性
农药喷洒到作物上之后,必须经受风吹日晒雨淋,其光稳定性、耐雨水冲淋性质是决定药效的重要因素。农药进入到土壤和地下水之后,其环境代谢行为和代谢产物的安全性如何以及代谢半衰期等,关系到农药分子的环境安全性,这些也是决定农药分子能否取得登记的重要因素。正因为如此,同一个农药品种在不同生态环境下的应用效果会差异很大。鉴于环境生物的多样性和环境生态的多样性,农药登记试验中,必须要开展环境毒理学评价、环境代谢行为和环境安全性风险评价,而医药研究是无需开展这些环境评价的。从这个意义上来讲,农药的安全性评价更为严格。
5)使用成本的经济性
医药研发首要考虑的是安全性和有效性,很少考虑生产成本。但农药研发必须要考虑成本,因为农民对农业投入品的承受能力是有限的。一旦农药的应用成本超过了农业生产的实际收益,就失去了市场开发价值。因此,生产成本的经济性是农药研发区别于医药研发的另一个显著特点。
4、从学术创新维度
从实际应用的角度来看,企业其实并不关心是Me-Too还是First-in-class,他们真正关心的是：研发出来的新产品是否能够真正解决生产实际中的问题,是否能够解决市场痛点,因为这样的农药才能够在市场中受欢迎。医药研发的根本宗旨是为了解决未满足的临床需求。农药也是一样,农药研发就是为了解决农业生产中未满足的有害生物防控需求。能够解决需求的农药才是好农药,能够解决重大需求的农药才有可能成为重磅产品。
从学术研究的角度来看,农药科技工作者追求的是全新靶标、全新结构,因为这体现了学术创新性。但是,如何发现全新靶标,如何发现有效的全新结构,挑战仍旧很大。即便是全新靶标、全新结构,也未必能够成为重磅产品。此外,从产品登记的角度,全新靶标全新结构产品的登记风险更大,因为很多东西是不可预见的。所以,进行农药分子设计研发革命是必须的,过去的一些传统优良的东西也要继承和发扬。目前,很多企业或研发团队仍然在使用传统合成筛选的研发模式 。如果研发团队的行业经验非常丰富,选择的体系非常独特,传统的研发模式也有可能发现性能很好的新农药,所以并不是说传统的模式就一定不好。科技创新的目的就是为了解决实际问题,工具和手段越多,工作效率就会越高。当然,整合技术路径提供解决方案也能服务于更多的社会需求。