近日,加拿大卫生部有害生物管理监管机构(PMRA)批准销售和使用含有活性成分florpyrauxifen-benzyl(氯氟吡啶酯)的系列除草剂,意味着氯氟吡啶酯系列产品将在加拿大获得广泛应用与开发,该产品全球市场版图得到进一步扩大。笔者盘点科迪华从2017年开始登记上市的原药制剂品种,以期能一窥科迪华对这个品种的全球市场规划。
● 氯氟吡啶酯简介
● 海外及中国市场登记、上市品种盘点
● 氯氟吡啶酯专利及合成路径盘点
氯氟吡啶酯简介
氯氟吡啶酯是陶氏益农(现科迪华)公司继氟氯吡啶酯之后开发的第2个芳基吡啶甲酸酯类除草剂。具有独特的选择性,对水稻安全性高,开发之初,氯氟吡啶酯主要用于水稻,包括直播稻田和移栽稻田,目前已引入禾谷类作物、大田作物(出苗前处理)、果园、草坪、草场、牧场、水面(水塘和湖泊)等。
氯氟吡啶酯预估市值在20亿美元 ,是科迪华极具竞争力的战略性吡啶类除草剂产品。目前还在专利期内,2027年专利到期。
氯氟吡啶酯英文通用名：florpyrauxifen-benzyl；开发代号：XDE-848；商品名：Rinskor、灵斯科、Loyant等；IUPAC名称：4-氨基-3-氯-6-(4-氯-2-氟-3-甲氧基苯基)-5-氟吡啶-2-羧酸苯甲酯；CAS登录号：[1390661-72-9]；分子式：C20H14Cl2F2N2O3；相对分子质量：439.25。其结构式如图1
图1 氯氟吡啶酯的结构式
氯氟吡啶酯中含有新型芳基吡啶甲酸酯结构,为激素类除草剂。除草剂抗性行动委员会(HRAC)将其归类于Group O(Auxin Mimics)。与其他激素类除草剂作用方式类同,其通过与植物体内激素受体结合,干扰植物正常的生理生化功能,从而致敏感植物死亡。施药后,禾本科杂草地上部分不正常生长,出现肿胀,阔叶杂草生长畸形,维管束组织遭到破坏,继而死亡。
由于氯氟吡啶酯作用机理新颖,因此可以用于抗性管理,解决已知抗性问题,包括对ALS抑制剂、ACCase抑制剂、对羟基苯基丙酮酸双氧化酶(HPPD)抑制剂,以及对敌稗、二氯喹啉酸、草甘膦、三嗪类除草剂等产生抗性的杂草,对水稻田抗性稗草有非常好的活性。
海外及中国市场登记、上市品种盘点
从2017年到2022年,陶氏益农(现科迪华)陆续在美国、加拿大、澳大利亚、巴西、土耳其以及欧盟等各个国家推出了以氯氟吡啶酯为活性成分的单剂及复配品种,满足不同国家和市场扩张的需求。
▌美国
2017年9月
94.6%氯氟吡啶酯原药获得登记。制剂产品Loyant(或GF-3206；2.7%氯氟吡啶酯)、Novixid(或GF-3565；1.3%氯氟吡啶酯+2.1%五氟磺草胺)、GF-3301(26.5%氯氟吡啶酯)、GF3480(2.13%氯氟吡啶酯+10.64%氰氟草酯)获得登记,用于水稻田和水域。
2018年初
Loyant(GF-3206)上市,这是氯氟吡啶酯在全球首次上市。GF-3206、GF-3565和GF-3480在美国阿肯色州、佛罗里达州、路易斯安那州、密苏里州、南卡罗来纳州、田纳西州和德克萨斯州上市,用于芽后防除禾本科杂草、阔叶杂草和莎草等。GF-3301在以上诸州用于水稻和水域。
2018年2月27日
制剂产品Procellacor SC(26.5%氯氟吡啶酯；用于水域)、Procellacor EC(2.7%氯氟吡啶酯；用于水稻田、水域)获得登记
2018年9月4日
制剂产品Agixa(或GF-3479；1.27%氯氟吡啶酯+16.9%氰氟草酯)获得登记,用于水稻田
2019年3月6日
制剂产品Procellacor EC(2.7%氯氟吡啶酯)获得登记。
2019年11月15日
制剂产品GF-3206 TE(2.7%氯氟吡啶酯)、GF-3301 TE(26.5%氯氟吡啶酯；用于果树)获得登记。
2019年11月26日
制剂产品DuraCor(或GF-3850；0.76%氯氟吡啶酯+8.95%氯氨吡啶酸钾盐)获得登记,29日TerraVue(或GF-3886：6%氯氟吡啶酯+71.01%氯氨吡啶酸钾盐)获得登记。
2020年
制剂产品DuraCor(或GF-3850；0.76%氯氟吡啶酯+8.95%氯氨吡啶酸钾盐)上市,用于防除牧场阔叶杂草,除了防除普通牧场杂草外,该产品对野胡萝卜(Daucus carota)、巨型豚草(Heracleum mantegazzianum)、欧洲防风草(Pastinaca sativa)、毒芹(Conium maculatum)、葛缕子(Carum carvi)等防效卓越,对假豚草(Iva annua)、斑鸠菊(Vernonia spp.)能提供较好的后期防除效果。
TerraVue(或GF-3886：6%氯氟吡啶酯+71.01%氯氨吡啶酸钾盐)上市,用于防除140多种阔叶杂草以及多种木本植物；其使用场所包括但不限于：路边、公共场所、自然地区、野生生物管理区、牧场等。TerraVue拥有多种特点：用量低,气味小,能用于牧区,使用场所多样,持效期长,挥发性低,对所需的草地、非禾本草本植物、灌木安全等。科迪华称,TerraVue是两种″低风险″有效成分的复配产品。
▌中国
中国是氯氟吡啶酯的首发地,2009年开始陶氏益农(现科迪华)在中国进行试验,2012年正式开展大面积登记试验,4年后在我国取得了其全球首个登记。2016年10月14日,陶氏益农(现科迪华)的91.4%氯氟吡啶酯原药和3%氯氟吡啶酯乳油在我国获得临时登记；2017年8月30日,两产品获得正式登记。2018年,氯氟吡啶酯2个复配剂取得中国登记,产品均为微毒。具体登记情况如下。
2016年10月14日
原药91.4%氯氟吡啶酯和制剂产品3%氯氟吡啶酯乳油(商品名：灵斯科.丹)获得临时登记。
2017年8月31日
原药91.4%氯氟吡啶酯和制剂产品3%氯氟吡啶酯乳油(商品名：灵斯科.丹)获得正式登记,11月推出；2018年上市,3%氯氟吡啶酯乳油用于防除直播、移栽水稻田一年生杂草(如稗草等),并有效抑制千金子。
2018年6月28日
制剂产品13%氰氟.吡啶酯乳油(10.9%氰氟草酯+2.1%氯氟吡啶酯；商品名：灵斯科.金)获得登记,用于防除直播水稻田一年生杂草(如稗草、千金子、阔叶杂草、一年生莎草等)。
2018年8月21日
制剂产品3%五氟.吡啶酯可分散油悬浮剂(1.1%氯氟吡啶酯+1.9%五氟磺草胺)获得登记登记,用于防除直播、移栽水稻田一年生杂草(如稗草、阔叶杂草、莎草等)。
▌其他国家
加拿大
2022年12月15日
制剂产品Rinskor Active、Milestone NXT、Restore NXT、GF-3206、GF-3301和ProcellaCOR FX获得登记,用于榛子和非农业/工业植被管理中的杂草管理,还包括许多侵入性物种以及水生植被管理,以控制水中和周围的入侵植物。
澳大利亚
2018年5月3日
原药氯氟吡啶酯获得登记；制剂产品GF-3301 Herbicide(300 g/L氯氟吡啶酯SC；用于水稻田)、GF-3301(用于水稻田,芽后防除一些禾本科杂草和阔叶杂草)获得登记；
2018年5月31日
制剂产品Ubeniq Herbicide(300 g/L氯氟吡啶酯SC)获得登记,用于水稻田。
2019年7月19日
制剂产品Agixa Rinskor Active Herbicide(12.0 g/L氯氟吡啶酯+160.0 g/L氰氟草酯；EC),用于水稻田。
欧盟
2019年7月24日
氯氟吡啶酯获得登记登记,有效期至2029年7月24日。意大利为文件起草国。目前,氯氟吡啶酯产品在保加利亚、EL、西班牙、法国等欧盟成员国取得登记。
2019年
基于氯氟吡啶酯的除草剂Loyant获得意大利紧急豁免,用于防除水稻田阔叶杂草、禾本科杂草和莎草科杂草。2020年5月,Loyant再获得意大利紧急豁免,用于水稻。
2020年4月
科迪华Loyant在西班牙上市,用于水稻苗后除草。
巴西
2019年2月19日
Rinskor(92%原药)获得登记。
2021年6月3日
制剂产品Detonan(25 g/L乳油)获得登记,用于玉米和大豆。
2019年7月16日
制剂产品Loyant(25 g/L乳油)获得登记,用于水稻,防除碎米莎草、车前草、Aeschynomene denticulata、三叶鬼针草、蒙特登慈姑、油莎草、光头稗、稗草、白苞猩猩草、异型莎草等。
2019年8月30日
制剂产品Relicta(25 g/L乳油)获得登记,用于水稻,防除碎米莎草、车前草、Aeschynomene denticulata、三叶鬼针草、蒙特登慈姑、油莎草、光头稗、稗草、白苞猩猩草、异型莎草等。
土耳其
2019年
制剂产品Agixa™(氯氟吡啶酯+氰氟草酯)和Baxiga™(氯氟吡啶酯+五氟磺草胺)获得登记,用于水稻。Agixa™防治谱广,防除效果好,特别是对千金子；Baxiga™对蓼属和三棱草防效良好。
印度尼西亚
2020年1月
Loyant 和 Novlect在印度尼西亚上市。
此外,氯氟吡啶酯还在马来西亚、越南、韩国、斯里兰卡、多米尼加共和国、厄瓜多尔、秘鲁、乌拉圭、巴拿马、尼加拉瓜等国家和地区登记。
纵观科迪华在全球登记的氯氟吡啶酯产品,我们发现如下特点：
(1)从剂型来看,登记的主要剂型有乳油、悬浮剂和可分散油悬浮剂等。
(2)氯氟吡啶酯混用性强,可以与大多数常用除草剂复配增效,包括：氰氟草酯、五氟磺草胺、氯氨吡啶酸钾盐,噁唑酰草胺、灭草松等。
(3)从登记市场布局来看, 美国仍然是氯氟吡啶酯的主要市场,登记的产品多达10多个,不仅登记了氯氟吡啶酯单剂,还登记了与氰氟草酯、五氟磺草胺、氯氨吡啶酸钾盐等复配产品。
(4)在不同市场的靶标作物各不相同,美国、澳大利亚、土耳其、巴西包括国内主要应用到水稻作物上,但美国也有应用于牧场及其它非作物领域,而加拿大则应用于榛子和非农业/工业植被管理中的杂草管理。
氯氟吡啶酯专利及合成路径盘点
▌氯氟吡啶酯全球专利统计
图2 含氯氟吡啶酯专利
图2结果为美国化学文摘服务社(Chemical Abstracts Service ,CAS)检索而得,由于部分专利未得到公开,因而此结果为不完全统计。
图2可以反映,在2017-2019年申请了大量与氯氟吡啶酯相关的专利,之后开始缓慢下降,一方面是由于经历2017-2019氯氟吡啶酯的研究热后,对该化合物的研究以及专利的申请热度有所下降,另一方面是由于专利申请从申请到公开有18个月的间隔期,导致2022-2023年的统计数据不完全,但预计仍呈下降趋势。
涉及氯氟吡啶酯专利申请的技术主题包括活性成分复配组合物、安全剂组合物、用途、制备方法、衍生物。在该化合物所有专利的技术主题中,关于活性成分组合物的专利申请最多,农药复配可以取得协同增效,扩大防治谱,延缓抗性产生,提高除草剂安全性等效果,因此,各农药公司比较重视对氯氟吡啶酯的复配研究。
▌科迪华专利布局
2007年1月12日美国陶氏益农申请了氯氟吡啶酯化合物的核心专利WO2007082098,专利名称6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途［6-(Poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides］,该专利同时保护了其相似系列化合物氟氯吡啶酯。
并先后获得澳大利亚、巴西、英国、加拿大、中国、欧洲、日本、韩国、俄罗斯、美国等国家和地区授权。其欧洲专利、美国专利、中国专利分别为：EP1973881B1、US7314849B2、CN101360713B。中国专利：申请号：ZL 201210214781.5；申请日：2007年1月12日；授权公告号：CN102731381B；授权公告日：2016年8月17日；专利权人：美国陶氏益农公司；发明名称：6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途。专利保护到期时间为：2027年1月11日。
WO2007082098的同族专利包括：US2008051596、US2008045734、US7498468、US2007179060、US7314849、TWI396682、MY143535、TW200736224、RU2008125897、KR20080053529、JP2016164142、HK1175455、EP2060566、CA2626103、BR122015016965、BRPI070639、AU2007204825、AR059010等。
在申请化合物专利后,陶氏益农对氯氟吡啶酯和其它农药活性成分的复配进行了大量研究,并进行了专利布局,相关申请涉及了常用除草剂,陶氏益农氯氟吡啶酯复配组合物专利申请见表1：
表1 陶氏益农复配组合物专利
除活性成分组合物外,氯氟吡啶酯对作物的安全问题也受到了关注,陶氏益农在2012年就申请了氯氟吡啶酯和除草剂安全剂的组合物。除用传统安全剂外,陶氏益农还申请了用其它植物生长激素类除草剂如二氯吡啶酸、二氯喹啉酸、氨氯吡啶酸、氯氨吡啶酸来安全化氯氟吡啶酯的专利。
此外,陶氏益农还从制备方法、用途、衍生物等多角度对氯氟吡啶酯进行了专利布局。由此可以看出,跨国公司对其发明产品的全方位布局。
氯氟吡啶酯作为五氟磺草胺专利过期后的接棒产品,成为了继五氟磺草胺的之后的又一主流化合物,它的加盟进一步巩固了陶氏在除草剂市场的地位,为农民带来了更多、更好的选择,以解决日益严重的杂草抗性问题。
▌合成路线
美国陶氏提出的氯氟吡啶酯的核心路线如下图3合成方法一,其核心步骤在于吡啶羧酸结构的合成,之后再引入芳基。
图3 合成方法一
2022年安徽众邦提出如下图4合成方法二,该合成方法无需使用昂贵的钯催化剂和有毒以及环境不友好的膦配体,采用了一种新的铜催化体系,以铜催化剂、含N配体和相转移催化剂共同作为催化剂体系,能够以高收率和高纯度获得氯氟吡啶酯,且可放大至公斤级别,更适合工业化生产。
图4 合成方法二
一些思考
1. 虽然从行业咨询机构Kynetec 数据来看,氯氟吡啶酯在中国市场的市值,相对于科迪华一同推出的氟氯吡啶酯要高,但从市场反馈看,目前氯氟吡啶酯的中国市场逐渐低迷。 而科迪华近期在加拿大获准登记上市其系列除草剂,是否意味着氯氟吡啶酯在国外一些市场依然有大的发展潜力？
2. 氯氟吡啶酯的主要登记作物是水稻,目前并未在全球TOP的水稻种植国全部登记,未来的增长区域及扩张亟待进一步挖掘？
3. 随着氯氟吡啶酯产品的抗性增加,未来有可能纳入更多复配及更多元的复配产品,哪些产品、制剂值得被关注？
4. 氯氟吡啶酯2027年专利将到期,如何原药,制剂,相关中间体,合作代工等方面抢先布局,以提前在其产业链上抢占一杯羹,也是值得相关企业思考的。