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锐劲特及其中间体合成技术进展

梁 诚

(中石化南化公司)

1 概述

锐劲特又名氟虫腈，结构式：

CAS：120068-37-3，由法国罗钠-普朗克公司开发，获中国专利授权（CN86108643），该化合物专利在2006年12月19日到期；同时，拜耳公司对氟虫腈及其中间体的制备方法也在我国获得专利授权（CN95100789.0），此项专利的有效期将持续到2015年。

氟虫腈是一种苯基吡唑类广谱杀虫剂，主要是阻碍昆虫γ-氨基丁酸控制的氟化物代谢，具有触杀、胃毒和中度内吸作用，对鳞翅目、蝇类和鞘翅目等一系列害虫具有很高的杀虫活性，与现有杀虫剂无交互抗性。氟虫腈2005年全球销售额为4.2亿美元，在杀虫剂品种销售额中排名第4。

2 氟虫腈合成

目前氟虫腈工业化生产合成路线主要有两条：

一是以2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺为原料，经过重氮化得到重氮盐，再与2,3-二氰基丙酸乙酯反应，再在碱性条件下闭环得到氟虫腈的前体芳基吡唑腈；然后再进一步反应得到产物。该路线操作简单、步骤较少，产率高。

二是以2,6-二氯-4-三氟甲基苯肼为原料与富马腈反应，再经过氯化亚铜氧化、氨水碱性条件下闭环制得芳基吡唑腈；然后再进一步反应得到产物。该法步骤相对比较复杂。

芳基吡唑腈制备氟虫腈又有三种方法，一是由芳基吡唑腈与三氟甲硫基卤代烷（CF₃SCl）反应，再经间氯过氧苯甲酸氧化得到目标产物，由于CF₃SCl的毒性非常高，操作比较困难，限制了大规模工业化生产；二是以芳基吡唑腈为原料，先制备双硫代物，用卤代烷打断S-S键形成R-S键，最后经三氟乙酸/过氧化氢氧化R-S键得到目标产物。该方法步骤复杂，氧化时间较长；三是由芳基吡唑腈直接与亚磺酰基取代物反应，一步合成目标产物，该方法操作简单，毒性较小、副产物少，成为主要的工业化方法。

因此目前氟虫腈主要工业化路线为：以2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺与2,3-二氰基丙酸乙酯闭环后得到芳基吡唑腈，然后与三氟甲基磺酰氯反应得到氟虫腈。反应方程式如下：

文献报道具体过程：

   在250ml三口烧瓶中，加入7.0g亚硝酸钠、21.2g2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，冰水浴下逐滴加入27.5ml98%浓硫酸和25ml冰醋酸的混合液，室温下搅拌2h后，缓慢滴入2,3-二氰基丙酸乙酯的乙酸溶液（14.0g溶于10ml冰醋酸），室温反应5h。加入氯仿萃取，分出氯仿层，加入浓氨水调节pH=11，室温下搅拌2h，得到深棕黑色混合物，静置，分出下层有机层，用10ml×2的水洗，经过无水硫酸镁干燥后，旋蒸去除氯仿后得到棕红色粘稠状物，加入甲苯-正己烷（4：1,v/v）20ml，加热溶解后，室温析出淡黄色晶体，抽滤得到25.15g产品，产率为85%，产物为3-氰基-5-氨基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲苯基）吡唑。

   将4.25g3-氰基-5-氨基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲苯基）吡唑、4.2g对甲苯磺酸二甲胺和2.6三氟甲基磺酰氯悬浮于25ml甲苯中，加入2滴DMF，将混合物用冰水浴冷却至3℃，滴加2.9g氯化亚砜，保持温度3-5℃，约10min滴完，撤去冰水浴，于室温下搅拌约1h，然后将反应混合物于50℃下搅拌约10h后，用氮气冲洗反应物，约1h后，将反应物冷却至20℃，用碳酸钠的水溶液中和至中性，然后继续冷却至4℃左右，有棕红色固体析出，抽滤，滤饼用甲苯和水（5ml×3）洗涤3次，得到黄色针状固体，真空干燥，得到产品3.44g，即为目标产物氟虫腈。

还有一些专利介绍在3-氰基-5-氨基-1-（2,6-二氯-4-三氟甲苯基）吡唑采用以水为溶剂生产，相对更为清洁环保，但是如何解决其中溶解性是个难题。

3 2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺

    2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺不仅用于合成氟虫腈，还可以合成氟胺氰菊酯、氟幼脲等多种农药，文献报道合成方法众多，主要有以下几种：1）2,6-二氯-4-三氟甲基苯异氰酸酯法，在压力釜中加入2,6-二氯-4-三氟甲基苯异氰酸酯、氟化氢进行反应；2）2,6-二氯苯胺法，在乙腈和水组成的混合溶剂中加入原料2,6-二氯苯胺、催化剂二价铜盐、自由基引发剂叔丁基过氧化氢及三氟甲基化试剂三氟甲基磺酸钠反应；3）2,6-二氯-4-三氟甲基苯异氰酸酯法，将2,6-二氯-4-三氟甲基苯异氰酸酯和氯化苯反应，反应温度控制在0℃以下加入浓硫酸继续进行反应； 4）4-氯三氟甲苯法，4-氯三氟甲苯在甲苯和DMF存在下与氨基钠进行氨化反应，分离出氨化产物后，再进行氯化和去甲基化反应；5）3,4-二氯三氟甲苯法，在压力釜中加入3,4-二氯三氟甲苯、DMF和氢氧化钾进行氨化反应，分离出氨化产物，再进行氯化和去甲基化；6）4-三氟甲基苯胺法，将4-三氟甲基苯胺和冰醋酸混合后，搅拌升温通入氯气氯化反应。

   上述介绍的6种方法，方法1）原料价格高，制备困难，收率低；2）反应过程简单，但是反应收率比较低，且异构体多，不易分离与纯化；3）反应温和、收率非常高，但是原料来源比较困难，价格较高；4）和5）属于先氨化后氯化再去甲基化反应，但是氨化反应压力高、收率一般；6）过程简单、操作比较方便，以前因为国内没有4-三氟甲基苯胺生产而制约其发展，近年来国内4-三氟甲基苯胺合成技术不断完善和提升，为2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺合成提供了原料保障。

4-三氟甲基苯胺法反应方程式如下：

    专利报道一般采用醋酸介质下进行氯化反应，也有一些文献报道采用双氧水和盐酸体系下进行氯化，可以提高反应收率，而且提出了反应过程中酸液的循环套用。该法氯化副反应比较少，收率较高。主要副反应，一是在氯化过程进行一次氯化，生成2-氯-4-三氟甲基苯胺，再进一步氯化生成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，由于不可能完全生成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，因此有2%-3%的2-氯-4-三氟甲基苯胺残留在反应目标产物中，可以通过结晶的方式去除；二是由于氨基容易被氧化剂所氧化，而氯气为弱氧化剂，对氨基具有一定的氧化作用，导致目标产物中有类似焦油的氧化产物，影响产品纯度，需要通过结晶方式去除。

    目前4-三氟甲基苯胺法研究关键在于控制杂质的生成和反应体系等合理选择上。

4 4-三氟甲基苯胺

4-三氟甲基苯胺作为2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺和氟虫腈合成原料，同时还可以合成重要的杀菌剂氟啶胺，倍受关注。近年来国内外研究报道众多，目前已经工业化或者具有工业化前景的路线按原料分，主要有1）对硝基甲苯法；2）硝基三氟甲苯还原：3）对氯三氟甲苯胺化：4）对三氯甲基苯基异氰酸酯氟解法；5）三氟甲基化法。上述路线中的硝基三氟甲苯还原法尽管步骤简单，但是原料成本较高，国内曾有企业采用该法生产，由于生产成本较高，已停产多年。

4.1对硝基甲苯法

    对硝基甲苯在PBr₃存在下于190-200℃进行溴化制得对三溴甲基硝基苯，收率约为30%，对三溴甲基硝基苯用HF和SbF₅进行氟化制得对三氟甲基硝基苯，收率约为70%，然后用催化加氢法还原对三氟甲基硝基苯，得到对三氟甲基苯胺。对硝基甲苯法反应方程式：

该法原料来源容易，价格较低，反应过程易于控制，但是步骤相对较长，该技术南京工业大学已成功开发多年，并转让给国内两家企业在生产。

4.2对氯三氟甲苯胺化

对氯三氟甲苯主要通过廉价的原料对氯甲苯经过侧链先氯化生成对氯三氯甲苯，然后经过氟交换制备。目前国内外开发的对氯三氟甲苯胺化法主要有，1）高温高压直接用氨气氨解；2）N,N-二甲基甲酰胺法；3）肼解还原法。方法1）和2）尽管工艺步骤简单，但需要高温高压，同时副产物比较多，目前尚在研究完善中，方法3）已经工业化生产。

肼解还原法，对氯三氟甲苯先与水合肼反应生成对三氟甲基苯肼，然后用阮氏镍催化剂催化加氢还原得到产品，反应方程式：

该反应原料易得，后处理比较简单，但是收率比较低，一般约为20%，若在反应体系中加入KF，收率可以达30%左右，若用N,N,N^’,N^’-四甲基脲做溶剂，收率可以达到40%。反应体系中加入KF后收率提高的原因主要是生成了对氟三氟甲基苯，由于C-F键的极性较C-Cl键大而容易与氨发生亲核取代反应。N,N,N^’,N^’-四甲基脲是极性非质子溶剂，一方面可使KF释放出更多的F^-，另一方面可以使反应物更好的接触，从而使反应收率大大提高。该法最大优点是条件相对比较温和，而且不产生其他副产物。

4.3对三氯甲基苯基异氰酸酯氟解法

    对三氯甲基苯基异氰酸酯先在HF存在下氟化得到对三氟甲基苯基异氰酸酯，然后水解得到产品。反应方程式：

上述反应一般通过两步来实现，第一步是氟交换，通常是用HF进行氟代反应，反应在常温和常压下进行；然后第二步在氯化苯做溶剂的前提下，用硫酸水解生成目的产物。美国专利US4748277提出了一步合成的方法，及原料在氢氟酸溶液中直接反应得到产物，这样氟交换和水解两个步骤结合在一起完成，避免了以前方法中先氟交换，然后再用硫酸水解释放氨基两步相对繁琐以及过多的副反应，反应结束后，氢氟酸可以通过简单的加热蒸馏回收，母液用KOH溶液处理，然后萃取，蒸馏即可得到产品，收率可以达到80%以上。欧洲专利EP639556在上述基础上又提出直接用无水氟化氢氟解，反应亦是一步完成，收率可以达到83%以上，且氟化氢更容易回收，后处理也比较简单，生产流程可以进一步简化。原料对三氯甲基苯基异氰酸酯通常以对甲苯胺为原料与光气作用生成对甲基苯基异氰酸酯，然后在光照的条件下与氯气进行取代反应。该法收率较高，成本相对较低且适合工业化生产，因此成为近期研究的热点。

4.4三氟甲基化

    该法是芳胺和三氟甲基自由基发生自由基反应得到产物，国内外文献报道非常多，其中报道最多的三氟化试剂是三氟碘甲烷，在光或加热的条件下发生离解生产三氟甲基自由基，然后三氟甲基自由基与芳环发生自由基取代反应生产目的产物，反应方程式：

另外有报道，若在反应体系中加入Hg，用于除去生成的碘离子，可使反应的收率大大提高，可以作为三氟甲基自由基的物质很多，如：CF₃Br，(CF₃)₂Hg，Te(CF₃)₂，CF₃COCF₃等。

由于芳胺的邻对位效应，反应产物为对、邻三氟甲基苯胺的混合物，文献报道采用不同的三氟甲基化试剂，异构体的比例也不一样，目前国内报道比较理想的结果是采用三氟溴甲烷作为三氟甲基化试剂，得到的邻对位的比例为1.8:1。该法工艺步骤简单，反应生成的邻、对三氟甲基苯胺均为重要的精细化工中间体，且通过精馏即可分离。该技术难度比较大，转化率较低，目前尚处于实验室研究阶段，但是具有较好的发展前景。

5 结束语

随着氟虫腈专利和行政保护到期，国内掀起了研究、开发、生产与应用的热潮，由于氟虫腈及其中间体合成路线众多，随着我国含氟精细化工中间体合成与生产快速发展，未来应选择合成步骤简单、工艺过程绿色环保、产品质量好的路线来生产，促进和带动我国氟虫腈产业的快速发展。